9 August, 2017

El virus del sida logra esquivar la técnica CRISPR

El virus del sida escapa de la prometedora técnica de edición genética CRISPR/Cas9, con la cual se lo intentaba dominar. La técnica, que implica cortar y pegar la información genética del virus,  genera mutaciones indeseadas que lo ayudan a resistir el ataque.

Al menos media docena de artículos en los últimos tres años han estudiado el uso de la técnica CRISPR-Cas9 para combatir el VIH. Pero el último hallazgo, publicado en la revista Cell Reports, cuestiona su viabilidad. Sin embargo, los autores del estudio afirman que, aunque el descubrimiento supone un revés, no excluye la idea por completo.

Algunos investigadores han intentado modificar los genes de los linfocitos T, las células inmunitarias que normalmente infecta el VIH, de manera que el virus no pueda encontrar su puerta de entrada. Otros han seguido una estrategia distinta: equipar a los linfocitos T con herramientas de edición de genes para que ellos mismos puedan buscar y destruir cualquier VIH que los infecte.

“Este enfoque parecía simple y eficaz en cultivos de tejidos”, explica Bryan Cullen, investigador de la Universidad Duke que ha estado utilizando la técnica CRISPR para luchar contra distintos virus, incluido el VIH, pero que no participó en el citado estudio.

Cuando el virus del sida infecta un linfocito T, el genoma vírico se inserta en el ADN de este y secuestra su maquinaria de replicación genética para producir copias del virus. Pero un linfocito T equipado con la enzima Cas9 y con piezas personalizadas de ARN que guíen la enzima hacia una secuencia particular del genoma del VIH podría llegar a encontrar, trocear y paralizar el genoma invasor.

Escapar del ataque

Esta idea parecía funcionar cuando un equipo dirigido por el virólogo Chen Liang, de la Universidad McGill, infectó linfocitos T que habían sido dotados con las herramientas de edición genética para incapacitar el VIH. Sin embargo, dos semanas más tarde, el grupo de Liang vio que los linfocitos T estaban produciendo copias de virus que habían escapado del ataque CRISPR. La secuenciación de ADN reveló que el virus había desarrollado mutaciones muy cerca del lugar de la secuencia donde la enzima Cas9 había sido programada para que la cortase.

Hasta cierto punto, este resultado no es sorprendente: el VIH ha demostrado la capacidad de desarrollar resistencia a todo tipo de medicamentos antivíricos (así como al sistema inmunitario humano). Esto sucede porque las enzimas que copian su material genético son muy propensas a generar errores. La mayoría de estos detienen el funcionamiento del virus, pero ocasionalmente una mutación es beneficiosa y le permite evadir el ataque.

Pero Liang cree que las mutaciones causadas por los errores de copia no explican el triunfo del VIH sobre la técnica CRISPR. En cambio, su equipo sostiene que las mutaciones, provocadas por la inserción o eliminación de un par de “letras” del ADN, se produjeron cuando la enzima Cas9 cortó el ADN del virus.

Cuando se corta el ADN, la célula huésped intenta reparar la ruptura. Al hacerlo, a veces introduce o elimina “letras” de ADN. Estos cambios normalmente inactivan el gen que fue cortado (así es cómo funciona la técnica CRISPR). Pero a veces esto no sucede. Liang cree que, de vez en cuando, algunos de los nuevos fragmentos del ADN modificado, producidos por la maquinaria de la célula T, abandonan el genoma del VIH invasor y son capaces de replicar e infectar otras células. Y peor aún, el cambio en la secuencia significa que el virus no puede ser reconocido por los linfocitos T, con lo cual se vuelve resistente.

Un equipo dirigido por el científico Atze Das, de la Universidad de Amsterdam, publicó resultados similares en la revista Molecular Therapy hace pocos meses. A Das no le sorprende que el VIH pueda vencer la técnica CRISPR. Lo que le asombra es la velocidad con que lo hace.

Tanto él como Liang piensan que el problema puede superarse. Por ejemplo, desactivando varios genes esenciales del VIH a la vez, o mediante el uso combinado de CRISPR y fármacos contra el VIH. Los tratamientos de edición genética que dotaran a los linfocitos T de resistencia a la invasión del VIH (mediante la modificación de genes humanos, no víricos) también serían más difíciles de ser superados por el virus. Un ensayo clínico está en marcha para poner a prueba este enfoque utilizando otro tipo de herramienta de edición genética, las nucleasas con dedos de zinc.

Cullen coincide en que la resistencia en sí no significa que no habrá nunca una cura para el VIH basada en la técnica CRISPR. Sin embargo, cuestiona si el tratamiento con CRISPR (que requeriría la modificación genética de un número sustancial de los linfocitos T de un paciente), es adecuado para la lucha contra el virus, sobre todo porque cada vez se pueden tratar mejor la mayoría de las infecciones por el VIH mediante combinaciones de varios antirretrovíricos.

Este artículo se reproduce con el permiso y se publicó  el 7 de abril de 2016. Su versión en español se publicó primero en Investigación y Ciencia. 

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